U nguyên bào thần kinh là gì? Nghiên cứu khoa học liên quan
U nguyên bào thần kinh là một loại ung thư ác tính thường gặp ở trẻ nhỏ, phát sinh từ tế bào thần kinh chưa trưởng thành thuộc hệ thần kinh giao cảm. Bệnh chủ yếu xuất hiện ở tuyến thượng thận hoặc chuỗi hạch giao cảm, diễn tiến đa dạng và có thể di căn xa ngay từ thời điểm chẩn đoán.
Định nghĩa u nguyên bào thần kinh
U nguyên bào thần kinh (neuroblastoma) là một loại ung thư ác tính phát sinh từ các tế bào thần kinh chưa biệt hóa hoàn toàn – còn gọi là nguyên bào thần kinh – có nguồn gốc từ mào thần kinh trong quá trình phát triển phôi. Đây là một trong những loại u đặc rắn ngoài sọ phổ biến nhất ở trẻ nhỏ, thường xuất hiện ở vùng bụng, đặc biệt là tuyến thượng thận, nhưng cũng có thể gặp dọc theo chuỗi hạch giao cảm từ cổ đến xương chậu.
Theo National Cancer Institute (NCI), u nguyên bào thần kinh chiếm khoảng 6–10% tổng số các ca ung thư ở trẻ em, chủ yếu gặp ở trẻ dưới 5 tuổi. Bệnh có thể biểu hiện rất khác nhau, từ khối u lành tính thoái triển tự nhiên đến thể ác tính xâm lấn mạnh, di căn xa và kháng trị. Đặc điểm phân tử và sinh học khối u có vai trò quan trọng trong việc phân loại và điều trị.
Neuroblastoma thường được phát hiện muộn do triệu chứng ban đầu không rõ ràng và dễ nhầm lẫn với các bệnh lý khác. Ở một số trẻ nhỏ, khối u có thể thoái lui hoàn toàn mà không cần điều trị tích cực. Tuy nhiên, ở nhóm nguy cơ cao, tiên lượng xấu và tỷ lệ tái phát sau điều trị là đáng kể, đòi hỏi chiến lược điều trị toàn diện và cá thể hóa.
Phân loại và giai đoạn tiến triển
U nguyên bào thần kinh được phân loại theo hệ thống giai đoạn INSS (International Neuroblastoma Staging System) và phân nhóm nguy cơ theo INRG (International Neuroblastoma Risk Group). Hai hệ thống này cho phép đánh giá chính xác mức độ tiến triển và xây dựng phác đồ điều trị phù hợp cho từng bệnh nhân.
Bảng phân loại INSS gồm 5 giai đoạn chính:
| Giai đoạn | Đặc điểm |
|---|---|
| 1 | U khu trú, cắt bỏ hoàn toàn, không hạch di căn |
| 2A | U khu trú, không cắt hoàn toàn, không hạch |
| 2B | U khu trú, có hạch khu vực dương tính |
| 3 | U xâm lấn một bên, không thể cắt bỏ, có/không có hạch |
| 4 | U di căn xa (xương, tủy, hạch ngoài vùng nguyên phát) |
| 4S | Chỉ dành cho trẻ <12 tháng, u có đặc điểm di căn hạn chế, tiên lượng tốt |
Phân nhóm nguy cơ theo INRG được xác định dựa trên nhiều yếu tố: tuổi, giai đoạn bệnh, đặc điểm mô học, khuếch đại MYCN, tình trạng nhiễm sắc thể (1p deletion, 11q deletion), chỉ số DNA, và khả năng phẫu thuật trên hình ảnh. Nhóm nguy cơ gồm:
- Thấp: bệnh khu trú, không có biến đổi gen ác tính
- Trung bình: có yếu tố nguy cơ trung gian hoặc chưa rõ
- Cao: khuếch đại MYCN, di căn xa, trẻ lớn tuổi
Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ
Nguyên nhân chính xác gây u nguyên bào thần kinh chưa được xác định rõ, nhưng nhiều nghiên cứu cho thấy vai trò của bất thường di truyền và sai lệch trong quá trình biệt hóa tế bào thần kinh mào thần kinh trong giai đoạn phôi thai. Các tế bào này không biệt hóa đúng cách sẽ tiếp tục phân chia và tạo thành khối u ác tính.
Một số yếu tố nguy cơ có thể bao gồm:
- Đột biến gen ALK: chiếm khoảng 10–15% các ca u nguyên bào thần kinh di truyền, có thể phát hiện ở người thân.
- Khuếch đại oncogene MYCN: liên quan đến tiến triển nhanh và tiên lượng xấu.
- Tiền sử gia đình: khoảng 1–2% các ca có tính chất gia đình, di truyền trội nhiễm sắc thể thường.
- Phơi nhiễm môi trường: như thuốc trừ sâu, thuốc lá trong thai kỳ, mặc dù chưa có bằng chứng thống nhất.
Bảng dưới đây tóm tắt một số đột biến liên quan:
| Gen | Tỷ lệ mắc | Ý nghĩa lâm sàng |
|---|---|---|
| ALK | 10–15% | Đột biến kích hoạt; có thể điều trị bằng thuốc ức chế tyrosine kinase |
| MYCN | 20–25% | Khuếch đại liên quan đến tiên lượng xấu, nguy cơ cao |
| PHOX2B | Hiếm | Liên quan đến hội chứng di truyền (CCHS, neurocristopathies) |
Triệu chứng lâm sàng
Triệu chứng của u nguyên bào thần kinh phụ thuộc vào vị trí khối u nguyên phát, mức độ lan rộng và cơ quan bị ảnh hưởng. Ở giai đoạn sớm, bệnh thường không có biểu hiện rõ ràng. Khi tiến triển, bệnh nhân có thể xuất hiện nhiều triệu chứng không đặc hiệu.
Triệu chứng thường gặp theo vị trí khối u:
- Ổ bụng: sờ thấy khối u, chướng bụng, đau bụng, táo bón hoặc tiểu khó
- Mediastinum (trung thất): ho kéo dài, khó thở, đau ngực
- Di căn xương: đau xương, đi lại khó khăn, gãy xương tự phát
- Tủy sống: yếu chi, liệt, mất kiểm soát tiểu tiện
- Hội chứng đặc biệt: rung giật mắt, giật cơ toàn thân (opsoclonus-myoclonus), biểu hiện cường giao cảm (cao huyết áp, đổ mồ hôi)
Trường hợp khối u sản sinh catecholamine, trẻ có thể có huyết áp cao, vã mồ hôi, đỏ mặt. Ở một số bệnh nhân, xét nghiệm nước tiểu cho thấy tăng acid vanillylmandelic (VMA) và homovanillic acid (HVA), giúp hỗ trợ chẩn đoán.
Chẩn đoán
Việc chẩn đoán u nguyên bào thần kinh đòi hỏi sự phối hợp đa chuyên khoa, bao gồm lâm sàng, hình ảnh học, xét nghiệm sinh hóa và giải phẫu bệnh. Mục tiêu là xác định chính xác vị trí, kích thước, mức độ lan rộng và đặc điểm phân tử của khối u để đưa ra phân loại nguy cơ và chiến lược điều trị phù hợp.
Các phương pháp thường được sử dụng:
- Chẩn đoán hình ảnh:
- Siêu âm bụng – bước đầu để phát hiện khối bất thường
- CT-scan hoặc MRI – đánh giá cấu trúc, xâm lấn và tương quan giải phẫu
- MIBG (I-123 metaiodobenzylguanidine) – đánh giá di căn, rất đặc hiệu với u nguyên bào thần kinh
- Xét nghiệm sinh hóa: định lượng catecholamine trong nước tiểu 24h – thường tăng VMA (vanillylmandelic acid) và HVA (homovanillic acid)
- Giải phẫu bệnh: sinh thiết khối u qua phẫu thuật hoặc kim nhỏ – xác nhận mô học, nhuộm NSE, synaptophysin, chromogranin A
- Xét nghiệm di truyền: đánh giá MYCN, ALK, 1p deletion, 11q loss, ploidy
Chẩn đoán xác định giúp phân tầng bệnh nhân theo hệ thống INRG, từ đó đưa ra liệu trình điều trị cá thể hóa, giảm thiểu điều trị quá mức cho nhóm nguy cơ thấp và tăng cường tích cực cho nhóm nguy cơ cao.
Điều trị
Chiến lược điều trị phụ thuộc chủ yếu vào nhóm nguy cơ của bệnh nhân (thấp, trung bình, cao). Nguyên tắc điều trị là kết hợp nhiều phương pháp: phẫu thuật, hóa trị, xạ trị, ghép tế bào gốc và liệu pháp miễn dịch, nhằm đạt hiệu quả tối ưu với độc tính thấp nhất.
Phác đồ điều trị theo từng nhóm:
| Nhóm nguy cơ | Chiến lược điều trị |
|---|---|
| Thấp | Phẫu thuật đơn thuần hoặc theo dõi nếu u nhỏ, không triệu chứng |
| Trung bình | Hóa trị liều trung bình + phẫu thuật ± xạ trị |
| Cao | Hóa trị cảm ứng → phẫu thuật → ghép tế bào gốc → xạ trị → miễn dịch trị liệu |
Trong nhóm nguy cơ cao, ghép tế bào gốc tự thân sau hóa trị liều cao và sử dụng kháng thể đơn dòng kháng GD2 (ví dụ: dinutuximab) đã chứng minh cải thiện đáng kể tỷ lệ sống thêm 5 năm. Liệu pháp miễn dịch đóng vai trò ngày càng quan trọng, giúp giảm tái phát và kéo dài thời gian sống không bệnh.
Tiên lượng và khả năng sống sót
Tiên lượng u nguyên bào thần kinh phụ thuộc nhiều yếu tố như tuổi bệnh nhân, giai đoạn bệnh, mức độ biệt hóa mô học, bất thường di truyền và đáp ứng với điều trị ban đầu. Nhóm nguy cơ thấp thường có tiên lượng rất tốt, trong khi nhóm nguy cơ cao dù điều trị tích cực vẫn đối mặt với tỷ lệ tái phát cao.
Tỷ lệ sống thêm 5 năm theo nhóm nguy cơ:
- Nguy cơ thấp: 95–98%
- Nguy cơ trung bình: 70–90%
- Nguy cơ cao: khoảng 40–50%
Một số yếu tố liên quan đến tiên lượng xấu:
- Khuếch đại MYCN
- Di căn tủy xương hoặc gan ở trẻ dưới 12 tháng
- Mất đoạn 1p hoặc 11q
- Chỉ số DNA bất thường (diploidy)
Việc đánh giá đáp ứng điều trị qua hình ảnh và xét nghiệm catecholamine sau hóa trị cảm ứng cũng giúp dự đoán khả năng lui bệnh lâu dài.
Nghiên cứu hiện tại và hướng điều trị mới
Nghiên cứu hiện nay đang tập trung vào liệu pháp nhắm trúng đích và miễn dịch học, nhằm cá nhân hóa điều trị và giảm độc tính lâu dài. Một số liệu pháp đang được thử nghiệm lâm sàng:
- Thuốc ức chế ALK: lorlatinib, crizotinib cho bệnh nhân có đột biến ALK
- CAR-T cells: tế bào T biến đổi gen nhắm vào kháng nguyên GD2 – đang trong giai đoạn thử nghiệm
- Ức chế MYCN: thuốc nhỏ phân tử, RNA can thiệp – vẫn trong nghiên cứu tiền lâm sàng
- Epigenetic therapy: thuốc tác động lên methyl hóa DNA hoặc histone – hứa hẹn tăng độ nhạy với hóa trị
Kết quả bước đầu cho thấy hiệu quả tiềm năng, đặc biệt trong nhóm bệnh nhân kháng trị hoặc tái phát, tuy nhiên cần thêm dữ liệu lâm sàng để xác nhận độ an toàn và lợi ích dài hạn.
Phòng ngừa và tầm soát
Hiện chưa có biện pháp phòng ngừa hiệu quả đối với u nguyên bào thần kinh do phần lớn là rối loạn bẩm sinh và không do tác nhân bên ngoài. Các chương trình sàng lọc bằng cách đo VMA/HVA ở trẻ sơ sinh từng được triển khai tại Nhật Bản và Canada nhưng sau đó bị ngừng do không cải thiện tỷ lệ sống mà gây chẩn đoán quá mức.
Trong những trường hợp gia đình có tiền sử di truyền (đột biến ALK hoặc PHOX2B), việc tầm soát có thể được xem xét dưới dạng tư vấn di truyền, xét nghiệm phân tử và theo dõi định kỳ. Tuy nhiên, đây là tình huống hiếm gặp, chiếm <2% tổng số ca bệnh.
Tài liệu tham khảo
Các bài báo, nghiên cứu, công bố khoa học về chủ đề u nguyên bào thần kinh:
- 1
- 2
- 3
- 4